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《细胞》发表神经所关于介导树突棘修剪分子机制的新成果
发布日期:2015-08-07    浏览次数:818

2015年8月7日,《细胞》期刊在线发表了中科院上海生命科学研究院神经科学研究所于翔研究组题为《树突棘的协同修剪与成熟由树突棘间对Cadherin/catenin复合物的竞争所介导》的研究论文。该研究发现相邻树突棘之间对cadherin/catenin复合物的竞争决定了它们在树突棘修剪过程中的不同命运——胜者更加成熟与强壮、败者则被修剪¬——从而揭示了发育过程中神经环路精确化的新机制和重要规律。

我们的大脑由大约一千亿个神经元组成。它们通过突触相互联接,形成庞大的神经网络,并通过其调控我们的感觉、运动、记忆与情感。这个网络中大部分的兴奋性突触位于神经元树突上一种名为树突棘的微结构上。在发育早期,树突棘的数目与突触的数目快速增加,形成功能性的神经网络。然而脑内突触的数目并非多多益善,而是在神经网络的复杂度达到一定程度后进行优化,从而达到最佳的信息传递与储存效果。神经网络的精确化主要在个体的青春期进行,表现为总体树突棘数目的减少。这一“树突棘修剪”的过程对于大脑正常功能的行使至关重要,且在包括孤独症等发育性神经系统疾病中均发现了树突棘修剪的异常。虽然树突棘修剪在神经网络精确化过程中的重要性已被广泛认识,介导该过程的分子机制仍是基本未知的。

于翔研究组以与小鼠触须感觉对应的大脑桶状皮层为实验范式解析上述问题。发现桶状皮层的树突棘修剪受触须感觉经验的双向调控,并且该过程与树突棘形态的成熟协同发生¬——通过丰富环境饲养增加小鼠的感觉输入能够同步加速树突棘的修剪与其形态的成熟,而剪除触须则同时阻止了这两个过程的进行。他们据此推测树突棘的修剪与成熟是由一种竞争依赖的机制所介导:相邻的树突棘同时竞争胞内的某种有限分子资源,获胜的树突棘得以存留并变得更加成熟,而败方则接受被修剪的惩罚。

为了探寻这种分子资源的真实身份,他们在体外培养的海马神经元体系中进行活细胞成像,并发现在单个树突棘上局部富集一类细胞粘附分子——cadherin/catenin复合物¬——可以同时导致被刺激树突棘的增大和相邻树突棘的缩小或消失。他们进一步发现通过光遗传学手段激活单个树突棘,并与相邻未激活的树突棘进行对比,可以模拟在体观测到的树突棘命运分化:前者增大而后者则被修剪,并且这一过程依赖于cadherin/catenin复合物在两个树突棘中的重新分布。这种树突棘的命运分化取决于两个树突棘之间的物理距离和N-cadherin的动态变化,而不依赖于蛋白合成或降解,进一步支持cadherin/catenin复合物的竞争依赖模型。

通过在体基因操作,局部增加小鼠桶状皮层中部分树突棘突触前的cadherin/catenin复合物水平,可以使它们在神经环路精确化的过程中拥有优势,更容易存活与成熟;而与其相邻的,拥有相对较低cadherin/catenin复合物的树突棘则更多地被修剪掉。进一步的实验表明神经电活动对于树突棘修剪和成熟的调控也依赖于cadherin/catenin复合物的作用。

该工作揭示了树突棘修剪过程中决定树突棘命运的一类关键分子:cadherin/catenin细胞粘附复合物,并阐明了其介导树突棘协同修剪与成熟的作用机制,即通过树突棘之间对该分子的相互竞争。这一研究成果所揭示的基于有限分子资源的竞争机制,拓展了我们对于神经环路精确化机制的理解,并进一步重申了自然感觉刺激对神经环路发育与可塑性的重要作用。不仅如此,有限分子资源的更有效再分配可能代表生物体发育过程中的一种普遍策略,既有效又节约资源。最后,由于树突棘修剪的异常被报道与孤独症、精神分裂症等发育性神经系统疾病密切相关,阐明介导树突棘修剪的分子机制对解析上述疾病的致病机理有重要的理论与临床意义。

该课题由博士研究生边文杰在于翔研究员的指导下完成。实验室的其他成员在实验实施过程中积极参与,发挥了重要作用。课题受科技部973项目、国家杰出青年基金、基金委创新研究群体基金的资助。

 

图注 (A) 小鼠触须接受到的感觉刺激传入到躯体感觉皮层神经元(虚线为其传导途径)。(B)躯体感觉皮层桶状区域第2/3层锥体神经元的树突棘示例。(C) 躯体感觉皮层神经元树突棘数目在正常(绿色)和修剪缺陷(灰色)情况下随年龄变化的趋势。(D) Cadherin/catenin复合物介导树突棘修剪的竞争模型:由感觉经验所带来的神经电活动增强导致相邻树突棘之间相互竞争胞内的cadherin/catenin复合物,这一竞争导致后者在树突棘之间的重新分布:获得cadherin/catenin复合物较多的树突棘得以存留、成熟,而失去该复合物的树突棘则被修剪。