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周嘉伟研究组揭示神经递质多巴胺“回收”的新机制及其与可卡因成瘾的关系
发布日期:2015-07-07    浏览次数:735

多巴胺是大脑中一种重要的神经递质,它参与到生理和病理条件下人和哺乳动物的许多活动,尤其在运动调节、学习和记忆以及药物成瘾过程中起着关键作用。产生多巴胺这一神经递质的神经元(即多巴胺能神经元)对所释放的多巴胺采取了类似于“返回式卫星”的管理方式,即根据大脑活动需要释放多巴胺,同时又利用多巴胺转运体作为多巴胺的“回收泵”,将释放出去的多巴胺适时、适量地予以回收,这样既达到调节细胞外多巴胺浓度,适应生理活动需要的目的,又能使多巴胺得到重复再利用,节能增效。一旦多巴胺“回收泵”系统发生功能障碍,就会发生多种中枢神经系统疾病,例如药物成瘾等。那么,多巴胺的“回收泵”是如何被精确调控的呢?目前学术界对这一过程的了解仍然非常有限。

在中科院上海生科院神经科学研究所周嘉伟研究员的指导下,助理研究员朱树勇与博士研究生赵成江和吴莹莹等所组成团队经过多年的潜心研究,发现一种小G蛋白的调节因子Vav2能够通过调节多巴胺转运体在质膜的分布,从而显著改变多巴胺“回收泵”系统的转运效率。如果将Vav2基因敲除,“回收泵”功能异常提升,就会使大脑伏隔核多巴胺的含量明显升高。为了寻找控制多巴胺“回收泵”的“开关”,研究人员利用分子生物学实验手段筛选到胶质细胞源性神经营养因子GDNF的受体Ret。

他们的研究结果显示,GDNF和Ret可以作为拨动和调节多巴胺“回收泵”的“开关”而起作用。当这套“开关”失灵(如Ret基因敲除)的时候,动物呈现类似于Vav2基因敲除小鼠的表现。过去一般认为,GDNF及其受体Ret主要是掌管多巴胺能神经元的存活,因此,他们的这一发现拓展了人们对神经营养因子GDNF作用的传统认识。

值得一提的是,上述对多巴胺“回收泵”的调节机制具有脑区的特异性,这套“开关”主要在与奖赏和药物成瘾起始相关的脑区——伏隔核发挥作用。长期以来,人们对大脑中各主要多巴胺能系统之间在多巴胺“回收泵”的调节机理方面是否存在差别这一问题不甚了解,因此,周嘉伟研究组的这一成果揭示了大脑伏隔核与其它主要多巴胺能系统在分子水平上的显著差别,这将为理解和调控药物成瘾的形成过程提供重要的理论依据。确实,在该研究中他们发现Vav2基因缺失所导致的多巴胺“回收泵”机制失调可以有效抑制可卡因所致的药物成瘾的形成过程,表明作为一条全新的信号转导通路,GDNF/Ret/Vav2信号传导通路在可卡因成瘾的治疗中具有潜在的重要作用。

上述研究成果已于2015年7 月7 日以“Identification of a Vav2-dependent mechanism for GDNF/Ret control of mesolimbic DAT trafficking”为题在线发表在国际有重要影响的学术期刊《自然-神经科学》上。该研究受到了科技部973项目、国家自然科学基金委员会和神经科学国家重点实验室等的资助。

 

插图说明:生理情况下,GDNF促进Ret/DAT(多巴胺转运体)/Vav2蛋白复合物内吞,下调多巴胺转运体在质膜的表达和功能。在Vav2基因缺失情况下,多巴胺转运体在质膜的表达和功能异常增强,导致中脑边缘系统多巴胺水平的显著上升。