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熊志奇组发现调控皮层神经元迁移的新型膜信号转导范式
发布日期:2017-02-10    浏览次数:246

2月3日,《Cerebral Cortex》(《大脑皮层》)在线发表了神经所熊志奇研究组题为《ADAM10触发的NICD释放调控微管稳定性和皮层神经元放射状迁移》的研究论文。该研究采用胚胎电转、基因敲除小鼠模型以及分子生化等方法,揭示了ADAM10介导的Notch剪切在调控胚胎发育过程中皮层神经元迁移中的重要作用,拓展了迁移调控的新型分子机制。

神经元迁移是环路发生的先决条件,迁移异常将导致环路不能正常发育,从而引发一系列脑发育和功能障碍。该工作的创新点主要体现在两个方面。首先,阐述了新型膜信号转导范式在皮层神经元迁移调控中关键作用。已知的调控神经元迁移的分子调控网络中,膜信号转导范式主要概括为两类,一是配体-受体互作诱发胞内信号激活,二是细胞粘连分子互作。受调控的膜剪切(regulated intramembrane proteolysis,RIP)是不同于以上两种范式的膜信号转导机制。该文章发现ADAM10直接调控皮层神经元的放射状迁移,证实了ADAM10通过剪切Notch产生NICD对神经元迁移是重要的调节因子,揭示了ADAM10起始的RIP这一信号机制在调控神经元迁移中的重要作用,拓展了膜信号分子网络的机制框架。RIP的作用,使得神经元在迁移的时候,可以借助多种细胞膜上的感受器和信号转导机制,从而应对复杂的周围环境,完成与放射状胶质细胞、神经元、CR细胞等多种细胞的相互沟通,并完成多种迁移模式和精细动作的转换。

同时,该研究发现ADAM10/Notch信号对微管稳定性的直接调控机制。Notch的胞内端NICD入核后与RBPJ互作,进而在转录水平调节若干微管结合蛋白如DCX, FGF13b的表达,从而调控微管稳定性,并影响迁移过程。这一结果显示NICD介导的微管调节功能是ADAM10介导的RIP过程调控神经元迁移的重要机制。由于ADAM10/Notch信号通路在多种类型的细胞和多种细胞运动过程中均发挥作用,该发现可能具有广泛的生物学意义,为相关疾病如癌症、智力发育障碍等的应用型研究提供参考。

该研究在神经所疾病神经生物学研究组熊志奇研究员的指导下,主要由副研究员程学文负责具体的课题设计、实验组织和文章撰写等,杨秩博士后和陈仁超博士在2011-2012年在该课题中发挥了关键贡献,博士生李鹏飞在2015-2016的后期优化中发挥了重要贡献,技术员沈亚,研究生王杰、王少冉也对该研究有较大贡献。神经所实验动物室、光学成像平台,特别是胡谦老师对该工作给予的大力支持和指导。该工作得到国家自然科学基金(81271261,31321091, 91332203),中科院基金(XDB02020007, QYZDJ-SSW-SMC010)和科技部项目(2016YFA0501002)的资助。

图注:A. 新发现分子机制的示意图。位于细胞膜上的ADAM10剪切Notch胞外端,触发胞内端的剪切并释放出NICD, 后者转位至细胞核并与RBPJ互作,进而增强Dcx基因的表达,DCX的表达有助于微管稳定性控制,从而调控神经元迁移。B. 调控神经元迁移的细胞膜信号转导范式框架图。受调控的膜剪切(RIP)作为一种新的转导机制,和配体-受体结合模式,以及细胞粘连分子互作机制协同,为迁移的神经元提供多维策略,进而在感知外界信号和控制内部分子机器上实现精细的调节。