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蔡时青研究组《MolecularCell》文章解析离子通道结构和功能形成机制
发布日期:2017-01-16    浏览次数:167

1月5日,《分子细胞》(Molecular Cell)杂志发表了中科院神经所、神经科学国家重点实验室以及脑科学与智能技术卓越创新中心蔡时青研究组题为“钾离子通道四聚化组装需要内质网伴侣分子参与”的研究论文。该研究揭示了钾离子通道结构与功能形成的分子机制,为离子通道相关疾病机制和干预研究提供了新的线索。

离子通道跨膜通透离子,是生物体电活动的分子基础。它参与神经传导、心脏跳动、肌肉收缩和腺体分泌等诸多生命过程。离子通道需要多个亚基组装在一起,形成有功能的蛋白复合物。离子通道多亚基组装和功能形成过程通常发生在细胞内质网中,但具体的分子机制仍不清楚。通过正向遗传学方法,研究人员发现一个定位于内质网上的伴侣分子DNJ-1影响线虫ERG家族钾离子通道合成过程。人的DNJ-1同源蛋白DNAJB12 和DNAJB14也可以调控人类hERG钾离子通道合成。hERG钾离子通道功能失常会导致长QT综合症,造成猝死。下调DNAJB12 和DNAJB14功能会导致心肌细胞产生类似长QT综合症的一些电生理特征,如:动作电位时程延长,产生早后去极化现象;而提高细胞内伴侣分子表达量可以恢复一些在长QT综合症病人中发现的hERG突变体功能。进一步研究发现,DNAJB12 和DNAJB14稳定hERG新生蛋白,促进它们四聚化形成有功能的离子通道复合物。这些伴侣分子以四聚体和二聚体形式存在,解聚的伴侣分子仍然保留了稳定离子通道新生蛋白的功能,但不能促进离子通道亚基组装。

该研究还发现内质网上的伴侣分子蛋白能够促进其它离子通道的折叠和聚合,表明离子通道的结构和功能形成需要内质网伴侣分子参与是一种普遍机制,为离子通道相关疾病研究提供了新的思路和潜在的分子靶点。另外,通常认为内质网伴侣分子防止新生蛋白在合成过程中相互聚集,并参与蛋白质量控制过程。该研究因而也揭示了内质网伴侣分子一种新的功能。

该研究工作主要由博士研究生李凯和江强在蔡时青研究员指导下共同完成,白雪、阮美煜和杨异凤也参与了该项研究。课题进展过程中得到樊艳婷(中科院巴斯德所江陆斌课题组)、郑妍俊(中科院健康所杨黄恬课题组)和闫成松(中科院生化细胞所许琛琦课题组)等人在实验技术上的帮助。该研究工作先后在第五届国际离子通道大会、第七届东亚地区秀丽线虫会议和戈登学术会议(Gordon Research Conference Ion Channel)获得最佳墙报奖。研究经费支持来自国家自然科学基金委和中国科学院青年促进会等项目。

图注:(A)体外重现DNAJB12促进hERG四聚化组装。(B)体外重现DNAJB12促进hERG四聚化组装。(C)共表达DNAJB12或DNAJB14可以促进hERG在体外脂质体上形成有功能的离子通道。(D)模式图:定位在内质网上伴侣分子促进ERG家族钾离子通道四聚化组装。