一、灵长类基因多样性与疾病机理

1、灵长类实验动物的基因组多样性
基因组多样性与表型相关性分析能很好地诊断出人类疾病的致病突变位，人和猕猴在大量的疾病致病基因和药物受体等方面非常相似。深入研究猴基因组序列变异、结构变异，非编码RNA的多态性以及表观遗传修饰的多样性进行系统的分析，并同人类进行比较。相关研究结果将促进人们对基因多样性与复杂疾病关系的理解，进而为人类的个性化医疗提供临床前的重要参考。
 
2、基因序列多态性与药物疗效个体差异的遗传基础
人群的临床实践已发现，药物在治疗同类疾病时，存在明显的个体差异。疗效和副作用的差异很大程度上是源于药物的靶点和药物代谢基因存在个体间的序列差异。利用非人灵长类基因组中丰富的序列多态性，分析药物靶点和药物代谢基因的序列差异对疗效和药物副作用产生的影响，为临床的个体化医疗提供重要的信息。
 
3、基因组中的特异突变与人类复杂疾病的遗传基础
目前，虽然在人群中进行了大量的全基因组关联分析（GWAS），但已发现的基因只能解释人类复杂疾病，特别是中枢神经系统退行性疾病的遗传基础的很少一部份，大部分病患的致病突变仍未找到。最新的研究进展显示，以前被人们忽视的人类基因组中的稀有突变，如拷贝数变异(CNV)可能是引发人类复杂疾病的重要遗传基础。非人灵长类基因组中具有丰富的多态性，是研究稀有突变致病机理的理想模型。
 
4、疾病遗传机制及分子靶标
基于猕猴动物模型，展开疾病的遗传机制研究。开展基因组辅助诊断研究尝试，分析哪些突变与疾病发生有直接关系，以及探讨这些突变在治疗中的作用。将灵长类动物上得到验证的技术和经验向临床转化。

二、复杂疾病灵长类动物模型与应用

1、基因编辑技术优化
靶向基因修饰（CRISPR/Cas9或TALENs）在疾病的治疗有巨大的前景。目前由CRISPR/Cas9或TALENs介导定点酶切，使核苷酸插入或缺失，实现基因的靶向编辑。但核苷酸的插入或缺失是不可控的，对于基因敲除效率较高，精确的基因敲入尚未在灵长类实现，并存在脱靶效应风险。因此，我们以猴为模型，优化靶向基因修饰技术，提高CRISPR/Cas9或TALENs在灵长类的效率，实现靶向基因敲入，降低脱靶效等安全风险，为该技术的临床应用提供可靠的基础。
 
2、复杂疾病的灵长类动物模型
围绕与老龄化相关的复杂疾病，以基因编辑技术为核心构建神经退行性疾病、代谢性疾病和感染性疾病的灵长类动物模型，并开展复杂疾的病因病理的研究，探讨基因和环境因子在其中的作用，寻找能提供早期预防，诊断的生物标记物和可能治疗或延缓疾病进程的方法，并开展生物治疗的安全性和有效性的临床前研究。
 
3、生物治疗的安全性评估
基于灵长类疾病动物模型，以干细胞和基因治疗为核心开展生物治疗的安全评价。开展不同类型干细胞，或者末端分化细胞不同分化类型细胞的细胞治疗研究，进行人源和猴源，自体和异体细胞移植治疗的比较研究。围绕制约细胞在体内的存活、分化、迁移以及功能重建等关键性科学问题，以及避免移植细胞在体内的致瘤性和相应细胞引起的动物功能性紊乱等安全性问题，实现移植细胞的再生修复和功能重建，获得干细胞对疾病治疗的安全性和有效性数据。
应用CRISPR/Cas9系统或者TALENs靶向基因编辑技术对疾病的致病基因进行体外修复，并将修复后的细胞定向分化成特异类型的神经细胞，然后移植到灵长类疾病动物模型（猴子细胞采用自体移植的方法），探讨干细胞基因修饰后治疗的安全性和有效性。

三、灵长类干细胞与组织工程

围绕干细胞的临床转化关键技术的突破进行系统研究，利用灵长类动物早期胚胎的发育模型和疾病模型，开展早期胚胎发育及细胞谱系分化、研发标准化干细胞培养体系和产品干细胞多能性与组织工程、干细胞制备、生物材料在干细胞转化中的作用等方面开展研究。
 
1、早期胚胎发育及谱系分化
建立适合灵长类的体外胚胎延时培养系统，并结合体外培养系统与靶向基因编辑技术介导的敲入技术，实现原肠时期三胚层细胞的可视化追踪，解决人类早期谱系研究的技术与材料难题；解析灵长类细胞谱系建立过程中的空间转录组、表观组特征、转录因子及信号通路调控网络；利用基因编辑技术，开展早期谱系关键性信号通路及表观修饰机理的研究并构建早期发育疾病细胞模型，揭示早期发育疾病的致病机制与机理问题，对相关的早期发育疾病的预防与治疗提供基础。
 
2、干细胞多能性与组织工程
建立具有嵌合能力（chimera competent）以及生殖嵌合能力（germline competent）的灵长类（包括人的）naive干细胞系，验证这些naive干细胞能否通过四倍体补偿的方法，产生嵌合体，在此基础上揭示naive干细胞特有的分子标记，深入探讨维持naive的分子机制和分子标记，为多能干细胞的标准化培养提供重要的参考。同时，将人的naïve干细胞移植到猴子体内进行安全性评估。
利用naive干细胞体内产生嵌合体的能力，将猴子naive干细胞注射到特定组织器官发育缺陷（通过基因靶向技术敲除特定组织器官发育的关键基因）的早期胚胎在猴子体内再生出功能的组织器官用于器官的移植。利用naive干细胞，结合早期组织细胞分化的关键分子机制，构建组织器官的体外发育模型，并通过猴模型移植评价再生的组织器官的功能。
 
3、干细胞制备及规模化培养
开发出分离和培养灵长类干细胞的无血清、成分明确的培养基和培养系统；在此基础上，研发灵长类干细胞的规模化培养(三维)技术，完成500ml（毫升）-1L（升）规模扩增的技术以及稳定、连续、可规避污染等风险的扩增系统，细胞产量达到每 ml为1x106以上，成体干细胞在原代的基础上进行10000倍以上的扩增，并保持其功能；发展扩增干细胞实时监控管理系统，获得稳定的、均质干细胞产品。
研发干细胞规模化定向诱导分化为功能的、高纯度以及均质的特定组织细胞的技术和体系。
 
4、生物材料在干细胞转化的应用
采用多种具有良好生物相容性的合成或天然大分子物质、具有细胞介导分化功能的类细胞外基质生物活性物质，以及利于细胞分化的纳米材料或生物材料，研究干细胞、胞外基质、材料以及活性分子之间的相互作用，探明生物材料在细胞生长和分化过程中的作用，筛选出适合干细胞生长、分化的生物材料；将三维和二维培养分化获得的细胞移植到疾病的猴模型中，研究细胞在体内的命运，即细胞整合、迁移、分化以及与宿主细胞功能性连接上的差异，推动生物材料在干细胞转化的应用。