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张永清    博士,研究员
张永清,1963年10月生,博士,研究员。现任中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员,中科院前沿科学与教育局副局长。1985年毕业于华中农业大学,1991年于中国农业大学获生物化学博士学位,1992-1994年,在中国科学院微生物研究所作博士后。1995-2004年先后在荷兰瓦格宁根大学,英国剑桥大学,美国尤他大学和范德比尔特大学作博士后和访问学者。2004年起任中科院遗传与发育生物学研究所研究员、博士生导师。2009-2016年任中科院遗传与发育生物学研究所副所长。获得奖项及荣誉称号包括:2004年入选中国科学院“百人计划”、2005年获国家杰出青年科学基金、2012年获批政府特殊津贴专家、2014-2018任国家生殖与发育专项项目首席科学家。
主要研究方向及内容

1、智力障碍和自闭症等重大神经发育疾病的突触发育机制
智力低下和自闭症的发病率分别占普通人群1%-3%,给患者家庭和社会带来沉重的心理和经济负担。脆性X综合征是世界范围内最常见的遗传性智力低下。本人早年首次利用经典的模式动物果蝇研究了脆性X综合征的神经生物学基础,发现微管结合蛋白Futsch(哺乳动物MAP1B的同源蛋白)是脆性X智力低下蛋白FMRP的调控靶标(Zhang et al., Cell, 2001)。近年来实验室继续以果蝇以及高等的非人灵长类为模式动物解析智障和自闭症等重大神经发育疾病的发病机制(Zhang and Broadie, Treads Genet, 2005; Yao et al., Hum Mol Genet, 2011; Zhao et al., PLoS Genet, 2013; Zhao et al., Cell Res, 2017),为疾病的诊治提供理论指导。以果蝇为模式的研究更有利于揭示疾病的分子细胞机制,而以灵长类为模式的研究则更具有直接的临床转化价值。

2、发现和鉴定了抑制tau相关神经变性的基因和信号通路
微管结合蛋白tau主要表达于神经系统。在正常生理状态下, tau与微管蛋白结合,起到保护微管的作用。在老年痴呆(AD)等神经变性病患者的大脑神经元中,tau过度磷酸化形成纤维缠结,微管网络被破坏,最后导致神经细胞死亡。此外,AD的两个重要致病因子,A(Amyloid-)和载脂蛋白E4(apolipoprotein E4)都可以通过tau产生致病作用。因此,研究tau的微管破坏机制可以使我们更好的理解AD等神经变性病的发病机制,为AD的早期诊治提供理论指导。为了揭示tau高表达破坏微管的机制,我们进行了候选基因的遗传筛选,期望能找到可以抑制tau过表达引起的微管破坏。我们将人类tau在果蝇肌肉中特异表达后发现tau过度磷酸化且微管明显破坏。利用该微管破坏的果蝇株与不同候选基因的突变体或RNAi敲减的转基因果蝇进行杂交,然后通过免疫染色检测细胞微管网络的状态。我们筛选了100 多个候选基因。其中,当可以使微管去乙酰化的组蛋白去乙酰化酶HDAC6(histone deacetylase 6)突变时,tau过表达引起的微管破坏明显受到抑制。进一步研究发现HDAC6突变及抑制剂Tubacin处理不仅能够抑制tau高表达导致的微管破坏,还能挽救tau高表达导致的神经突触的发育异常。综上,我们的研究提示HDAC6可作为AD治疗的潜在靶点(Xiong et al., PNAS, 2013; Mao et al., Development, 2014; Mao et al., Dis Model Mech, 2017)。

3、揭示了在神经突触发育过程中BMP信号通路的调控机制
BMP(bone morphogenetic protein)信号通路与动物组织器官的发育和肿瘤的形成密切相关,但BMP信号转导的强度在发育过程中是如何受到精细调控从而维持组织器官的正常发育则是一个远未解决的难题。以果蝇神经肌肉突触为模式体系,通过遗传学筛选,结合生物化学,分子生物学,细胞生物学和电生理测试等实验手段,实验室先后发现和鉴定了五个在神经突触发育过程中负调控BMP信号通路的蛋白,即Cyfip(Zhao et al, PLoS Genetics, 2013), dAcsl(Liu et al., J Neurosci, 2011,2014), Brat(Shi et al., J Neurosci, 2013), S6K蛋白激酶S6KL (Zhao et al., PLoS Genetics, 2015) 和E3泛素连接酶Ube3a (Li et al., PLoS Genetics, 2016)。由于BMP信号通路在动物器官发育和疾病发生过程中具有广泛的作用,因此我们的上述发现具有重要生物学和转化医学意义。

代表性论文
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