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竺淑佳    博士,研究员
竺淑佳,1984年9月生,博士,研究员。现任中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所突触蛋白的结构与功能研究组组长。2006年毕业于浙江工业大学,获生物技术理学学士学位,2009年获华东师范大学脑功能基因组学研究所生理学硕士学位,2013年获法国巴黎六大神经生物学博士学位,博士论文得到法国最高论文等级评定“Très honorable”。2013-2014年在法国巴黎高师从事博士后研究,2014-2016年在美国Vollum研究所从事博士后研究工作。2016年8月加入中科院神经科学研究所,担任研究员和突触蛋白的结构与功能研究组组长。
主要研究方向及内容

1.解析大脑中突触蛋白及其复合物的三维结构及功能组成
配体门控离子通道(也叫离子型受体)是一类重要的膜整合突触蛋白。当细胞内或外的特定配体与其结合,就能引起离子通道发生构象变化,使特定的离子通过进入细胞。在神经系统中,这些配体门控离子通道将化学信号转化为电反应,从而使信息从一个神经元传送到另一个神经元,对于快速突触传递发挥着核心作用。这些离子通道的结构与功能异常,与抑郁症,帕金森病,精神分裂症及阿尔兹海默症等一系列神经系统疾病有密切关联。本研究组旨在利用分子细胞生物学,电生理学,药理学,光遗传学及结构生物学等技术手段,来研究几类重要的配体门控离子通道,揭示离子通道与其他突触蛋白复合物在生理或病理状态下的结构与功能。

2.自身免疫性脑炎的分子机制及病理生理学研究
自身免疫性脑炎(Autoimmune Encephalitis)是一种由特异性抗体介导的自身免疫性中枢神经系统感染疾病,近年来在临床上受到越来越多的关注。研究表明,这些自身免疫性抗体能直接结合和改变突触离子通道的活性,包括NMDA受体、AMPA受体、GABA受体及Glycine受体等。但是,抗体与离子通道受体之间的结合位点,及如何使受体活性改变的分子机制,有待进一步解析。本研究组旨在紧密结合临床上关于自身免疫性脑炎的新发现,从结构水平解析自身免疫性抗体与受体蛋白的结合位点,从功能水平研究自身免疫性抗体使受体蛋白失活的作用机制,再采用神经药理学和动物模型来寻求治疗靶点和途径。

3.基于结构与计算生物学的神经药理学
离子通道因其在神经信号传递及突触可塑性中的重要作用,一直是神经生物学领域的研究热点及药物靶点。到目前为止,非常有效的针对离子通道的特异性药物相对较少,主要原因是之前研究的候选分子多数是离子通道阻断剂或竞争性拮抗剂,具有缺少亚基特异性及明显副作用等缺点。本研究组拟在寻找亚基特异性的小分子化合物,特别是变构调节剂,能特异性地结合到受体的非竞争性激动剂结合位点,起到有效地增强或抑制脑区特异性通道亚型的活性。

代表性论文

Zhu S, Gouaux E.(2017). Structure and symmetry inform gating principles of ionotropic glutamate receptors.(Invited review, Cover). Neuropharmacol. 2017 Jan;112(Pt A):11-15.

Zhu S, Stein RA, Yoshioka C, Lee CH, Goehring A, Mchaourab HS, Gouaux E. (2016).Mechanism of NMDA receptor inhibition and activation. Cell. 165 (3), 704-714

Zhu S, Paoletti P.(2015). Allosteric modulators of NMDA receptors: multiple sites and mechanisms. Curr Opin Pharmacol. (Invited review). Nov 12;20C:14-23.

Zhu S*, Riou M*, Yao A, Carvalho S, Rodriguez P, Bensaude O, Paoletti P# & Ye S#. (2014). Genetically encoding a light-switch in an ionotropic glutamate receptor reveals subunit-specific interfaces. Proc Natl Acad Sci U S A. Apr 22;111(16):6081-6.

Zhu S, Stroebel D, C.Andrea Y, Taly A, Paoletti P. (2013). Allosteric signaling and dynamics of the clamshell-like NMDA receptor GluN1 N-terminal domain. Nat. Struct. Mol. Biol. 20, 477–485.

Mony L, Zhu S, Carvalho S, Paoletti P. (2011). Molecular basis of positive allosteric modulation of GluN2B NMDA receptors by polyamines. EMBO J. 30(15): 3134-3146.

Stroebel D, Carvalho S, Grand T, Zhu S, Paoletti P. (2014). Controlling NMDA Receptor Subunit Composition Using Ectopic Retention Signals. J Neurosci. Dec 10;34(50):16630-6.

 


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